Uzun yıllardır polikistik over sendromu tedavisinde kullanılagelen metforminin bildiğimiz bu endikasyonu dışında başka kullanım alanları ve yararları da ortaya çıkmakta. Konuyla ilgili olarak bu ay sizlere Human Reproduction Update’ de 2014 Aralık ayında yayınlanan VN Sivalingam ve ekibinin bir çalışmasını özetlemek istedik.
PCOS bilindiği gibi en sık rastlanan endokrin bozukluk ve üreme çağındaki kadınların % 5-10’ unu etkiliyor. İnsülin direnci de etiyolojide önemli bir rol oynuyor. Karaciğer ve iskelet kasları insülinin etkilerine dirençli olduğundan euglisemiyi sağlamak için insülin daha fazla salgılanır. İnsülin ve insülin- like growth factor (IGF), overde büyüme hormonu benzeri etki göstererek androjen sentezini stimüle eder. Böylece artan androjen salgısı, hirsutismus, akne ve folikül gelişimi arestinden sorumludur. PCOS olgularının % 50’ sinden fazlası obes ya da kilolu hastalardır ki, bu durum da ayrıca insülin direncini daha da olumsuz yönde etkiler. İnsülin direnci eğer tedavi edilmezse glukoz intoleransı hatta Tip 2 DM’ a yol açabilir. Bu derlemede metforminin üreme çağındaki kadınlardaki yararları üç farklı kategoride özetlenmiştir.
Reprodüktif Sağlık
Metforminin PCOS’ daki olumlu etkileri şimdiye kadarki birçok çalışmada incelenmiştir. Düzenli ovulasyonun olmaması bu gruptaki infertilitenin primer nedenidir. Klomifen sitrat foliküler gelişimi desteklemek için seçilecek ilk ilaçtır. Her nekadar randomize çalışmalarda klomifene bir üstünlüğü gösterilmemiş olsa da metformin de ovulasyonu stimüle etmek için sıklıkla kullanılmaktadır. Sistematik bir derlemede ovulasyon oranları metformin grubunda plasebo grubuna göre daha yüksek bulunmuştır (OR, 1.81; 95% CI, 1.13-2.93). Ayrıca, metformin + klomifen sitrat kullanımının sonuçları tek başına klomifen kullanılan gruba göre daha başarılıdır (OR, 1.74; 95% CI, 1.5-2). Klomifen ve metforminin gebelik oranları üzerinde pozitif etkileri vardır. Obes PCOS’lu olgularda klomifen tek başına metformin kullanımına göre daha yüksek canlı doğum oranları sağlamıştır.
Gebelik
Metformin IVF tedavisi gören PCOS’ lu hastalarda da OHSS riskini anlamlı olarak azalttığı için önemli bir rol oynamaktadır (OR, 0.27; 95%CI, 0.16-0.47). PCOS’ lu olgularda gestasyonel diabet, hipertansif komplikasyonlar ve gebelik toksemisi riski de artmıştır. Gebelik süresince metformin kullanımı güvenlidir, konjenital anomali riskinde bir artış gözlenmediği gibi intrauterin dönemdeki ya da postnatal gelişim üzerine de olumsuz bir etkisi bildirilmemiştir. Tüm bunların yanında gebelikte metformin kullanımının maternal kilo kontrolu, hipoglisemi insidansında azalma ve gestasyonel diabette insulin gereksiniminin azalması gibi olumlu etkileri vardır. Gestasyonel diabette insulin ya da metformin kullanan gebelerde neonatal sonuçlar benzerdir. Ayrıca plasentanın fonksiyonu ve gelişmesini etkilediğinden fetal metabolik programlanma üzerine olumlu etkileri vardır.
Jinekolojik Kanser
Obesite, insülin direnci ya da Tip 2 DM olanlarda çeşitli kanser tipleri daha sıklıkla ortaya çıkmaktadır. Preklinik çalışmalarda, metforminin glukoz metabolizmasını etkileyerek birçok kanser hücresi üzerinde büyümeyi durdurucu etki gösterdiği bildirilmiştir. Sınırlı insan çalışmalarında da özellikle meme ve prostat kanseri olan obes hastalarda metforminin antiproliferatif etkileri gösterilmiştir.
Obes, diabetik ve insülin direnci olan kadınlarda, over ve endometrial kanser riski artmaktadır. Metformin, over ve endometrium kanserlerinde adjuvan tedavi olarak değerlendirilmişse de henüz yararları konusunda kesin bir görüş birliği oluşmamıştır. Bu konudaki epidemiyolojik çalışmaların sonuçları tartışmalıdır.
Metforminin insülin direnci olan gruptaki etkileri birçok çalışma ile gösterilmiştir; obesite, gestasyonel diabet ve kardiovasküler komplikasyonlar üzerindeki olumlu etkileri bilinmektedir. Kısıtlı çalışmalarda kanser tedavisindeki rolü ve insülin direnci olan annelerden doğan bebeklerin uzun dönem metabolik sonuçları açısından da gelecek vaat etmektedir.
Öneriler
İnsülin direnci birçok hastalığın patogenezinde rol oynamaktadır. Obesite de tipik olarak insülin direncinin etkilerini arttırır. Doğru tedavi edilmediği takdirde insülin direnci Tip 2 DM, artmış kardiovasküler komplikasyonlar ve kanser riski, ve de olumsuz reprodüktif sonuçlardan sorumludur.
Sadece medikal tedaviyle sınırlı kalmak doğru değildir. Yaşam tarzı değişiklikleri, doğru diyet, düzenli egzersiz, kilo verme de başarılı tedavinin komponentleridir.
• Öncelikle yaşam tarzı değişikliği önerilmeli, bunu sağlayamayanlara metformin başlanmalıdır.
• Metformin karaciğerde glukoneojenezi azaltarak karaciğer ve kas dokusunda glukoz kullanımını arttırır.
• Lipid profilini düzenler böylece kilo vermeyi kolaylaştırır.
• Glukoz ve IGF düzeylerinidüşürür, bu etkisi sayesinde tümör büyümesini de yavaşlatır.
• Metforminin ovulasyon ve gebelik oranlarını arttırdığı bildirilse de reprodüktif fonksiyonlar üzerine etkileri biraz abartılmaktadır, tek başına ya da ilk ajan olarak kullanılması önerilmez, başka tedavilerle birlikte infertilite tedavisinde kullanılabilir.