Mamografi taraması günümüzde birçok ülkede uygulanmakta. Bu taramanın yapılmasının asıl yararı meme kanseri kaynaklı ölümleri azaltmasıdır. Ancak, son dönemde yapılan çalışmalar gösteriyor ki mamografi taraması masum değil. Bu yazıda bu yarar ve zararları ele alacağız.
Kanser taraması yaparken de iki farklı yaklaşım var: kanser öncülerinin bulunması ve ortadan kaldırılması ile hastalığı önlemek bunlardan ilki, ikincisi ise kanserin erken teşhisi ile invazif bir kanseri tedavi edilebilir olduğu erken aşamada tedavi etmek. Meme kanserini mamografi ile taramadaki amaç ikincisi. Erken teşhisin faydalı olabilmesi için, tümörlerin sürekli ve lineer bir büyüme göstermesini ve teşhis anında yayılma göstermemiş olmasını umuyoruz. Bu sebeple, tümörle ilgili varsayımlar doğru değilse veya tümör gelişimi heterojense meme kanserinin yükünü azaltmada mamografi kullanımı elverişli bir araç olmayabilir.
Mamografi taramasına ilişkin ilk randomize çalışma 1963’te yapılmıştı. Ondan sonra da yapılanlarla beraber birçok çalışma yapıldığında, anti-östrojenler ve modern kemoterapinin kullanımı günümüzdek kadar yaygın değildi. Hatta 2000 yılında Cochrane’de çıkan bir inceleme taramanın etkisinin azlığını gösterince bitmek bilmeyen bir tartışma başladı. Fark edildi ki, yalnızca yararları değil, zararları da söz konusu olmakta. Son on yılda aşırı tanıya ( overdiagnose ) dair farkındalık artmış durumda. Aşırı tanı alan hastalarda, hastalık semptomatik ya da hayatı tehdit edecek duruma ilerlemiyor. Bu, taramanın doğrudan bir zararı, çünkü yaşamı potansiyel olarak tehdit eden ve aşırı tanı olarak değerlendirilebilecek kitleleri ayırt edecek bir belirteç olmadığından bulunan tüm tümörler tedavi ediliyor. Aşırı tanı koyulan kadınlar, hiçbir yarar sağlanmadan tedavinin yalnızca zararlarına ve yan etkilerine maruz kalıyorlar.
Mamografi Taramasına Katılım
Batı ülkelerinin çoğunda mamografi taraması uygulanıyor, İsviçre hariç. İsviçre’de uzmanlar tarafından düzenlenen bağımsız bir panelde (İsviçre Tabipleri Birliği), taramaya ilişkin kanıtlar gözden geçirilerek zararlarının yararlarını aştığı ve taramanın yapılmaması gerektiği kanaatine varıldı. Taramanın önerildiği yerlerde, önerilen yaş, 40 ile 75 aralığında ülkeden ülkeden ülkeye değişiklik göstermekte. Önerilen tarama sıklığı bir ile üç yıl arasında değişiklik göstermekte. Mamografi taraması kabul görmekte, uygun olan kadınların ortalama yarısı taramaya girmekte. Çoğu ülkede katılım oranları %70’ten fazla. Yaşı 50 ile 69 orasında olan kadınlar en çok katılım oranına sahip. Katılım oranları üllkeden ülkeye ve yaş gruplarına göre değişiklik göstermekte (%19.4’ten %88.9%’e kadar). Bir kere taramaya katılan kadınların çoğu sonraki yıllarda da katılmaya devam etmekte.
Testin Doğruluğu
Avrupa’ da iki yılda bir taramaya giren 50-69 yaş arası kadınlarda yanlış pozitif mamogram riski %20 civarında , yanlış pozitif teste bağlı biyopsi geçirme riski ise %3 . Birleşik Krallık’tan elde edilen verilere göre, yanlış pozitif test edinen kadınların %2.3’ü lumpektomi geçiriyor ki bu her bir taramada 100,000 kadından 76’sına karşılık geliyor. ABD’de risk daha da fazla, 10 yılda yanlış pozitiflik %30. Tüm kadınların %50’si bir noktada yanlış pozitif tanı alıyor. Durumun maddi yönünü bir yana bırakırsak, kadınları psikolojik olarak da travmatize eden ve sağlık konusunda tutumlarını değiştiren bir sonuç var ortada. Yanlış pozitif olanların 6 ay sonrasında %64’ü, 1 yıl sonunda 90%’ı ve yalnızca 2 yıl sonra tamamında kanser olmadığına karar verilip hastalara söylenmiş. Yanlış pozitif bulgulu kadınlar sağlık hizmetlerini kullanımını artırmış; pozitif denilen kadınların %55’i taramadan sonraki ilk bir yıl içinde polikliniğe tekrar başvurmuş, hatta bazıları 8 kereye kadar başvurmuş ve diğer kadınlara göre daha düşük bir yaşam kalitesine sahip oldukları bildirilmiş.
Bunun dışında bir de mamografide gözükmeyen ama var olan kanserler söz konusu: interval kanserler. Bunlar, son mamogramda gözden kaçırılan veya tarama aralığı içerisinde çok hızlıca büyüyerek görünür hale gelen kanserler olup normal bir mamogramın ertesinde ve bir sonraki planlanan mamogramın öncesinde teşhis edilen kanserlerdir. İnterval kanserlerin tekrar değerlendirilmesinde, %35’in gözden kaçtığı, %65’in ise son mamogramda görülmediği ve tarama aralığında ortaya çıktığı bulunmuş. Taramaya katılan kadınlarda teşhis edilen meme kanserlerinden %28-33’ü interval kanser olarak bulunmuş. Araştırmacılar dijital mamografinin tespit oranlarının analog olana göre daha fazla olmasının bir etkisi olup olmayacağını da düşünmüş ancak atlanılan kanser oranları benzer olduğu için tahminler bir fark olmayacağı yönünde. Dijital olanın yalnızca aşırı tanıda artışa sebep olabileceği öngörülüyor. Peki interval kanserlerin zararı ne? İnterval kanser tanısı alan kadınlar erken tanıdan yarar görmüyor, ancak son mamogramlarının normal olması sebebiyle hastaların endişeleri dinebilir ve tıbbi hizmeti istemekte gecikebilirler. Ancak, interval kanserli kadınlarda prognoz mamografi taramasını benimsemeyen kadınlardakinden daha kötü olmadığı için durum böyle de olmayabilir.
Aşırı tanı ( Overdiagnose )
Bir kadının kalan ömrü boyunca teşhis edilemeyecek meme kanserinin teşhisi gerçekleşince, bu durum aşırı tanı olarak tanımlanıyor. Teoride, aşırı tanı oluyor çünkü tümör klinik aşamaya ilerleme potensiyeline sahip değil veya hatta küçülmekte veya kadın meme kanseri klinik olarak karşısına gelene kadar diğer sebeplerden ötürü ölmekte. Bu üç durumda da herhangi bir yaşam kazancı sağlanmadan tedavi uygulandığından hastaya da sağlık sistemine de ciddi bir yük biniyor. Meme kanseri tedavisi cerrahi, radyoterapi, kemoterapi ve antiöstrojen tedavisi içeriyor. Radyoterapi alan kadınlarda kardiyovasküler sebepli ölümler artıyor , ve adjuvan tedaviler kardiyotoksik olabiliyor (örneğin, taksanlar, antrasiklinler veya trastuzumab). Aşırı tedavinin meme kanseri dışındaki sebeplerden ötürü mortalitede artışa sebep olması mümkün. Mamografi taramasıyla beraber tüm sebeplerden ötürü ölümlerde bir azalma olmamasını bu açıklayabilir.
Aşırı tanı ile ilgili bu zor duruma bakmanın bir yolu da “buzdağı methodu” olabilir: kanserin gelişmesi uzun ve kompleks bir süreç olup tümör mikroçevresindeki tamir edilemeyen genetik farklılıklar ve değişiklikler anomal hücrelerden oluşan belirgin heterojen alt populasyonlara yol açabilir. Kanser bir hastalığın buzdağı olarak tasvir edilebilir, suyun üstünde kalan uç en agresif lezyonları temsil eder –semptomları ve klinik hastalığı oluşturanları. Malignitelerle ilgili sahip olduğumuz bilgi dağarcığının büyük çoğunluğu bu buzdağınının üst kısmıyla –su çizgisinin üstündeki semptomatik lezyonlar- ilgili olan gözlemlerimizden gelir. Ancak su yüzeyinin altında, birçok sayıda, yavaş seyirli kanser alt populasyonlarına ait hücreler bulunabilir. Bu alt populasyonlara taramada tespit edildiği için bakan bir patolog için bunlar kanser olarak gözükecektir. Erken tanı (mamografi taramasında olduğu gibi) su yüzeyinin altına dalarak sessiz lezyonları bulmaktadır. Bu asemptomatik lezyonların doğal seyri henüz bilinmiyor; ancak bunlar yavaş seyirli olabilir ve tarama olmasa asla semptom ya da hastalık yaratmayabilir.
İlerleyici olmayan veya gerileyici meme kanserlerinde doğrudan biyolojik bir kanıtımız olmadığı için, yapılan varsayımlar kolayca test edilemiyor ve tahmin olarak kalıyor. Gözlemsel çalışmalardan elde edilen kanıtlar daha ikna edici. “Canadian National Breast Screening Study” (Kanada Ulusal Meme Kanseri Çalışması) (10) ile 25 yıllık takip sonrasında, 40 ile 59 yaşları arasındaki kadınlarda meme kanseri fizik muayenesi ile meme kanseri fizik muayenesin yıllık mamografi ile kombine edilmesi karşılaştırılmış ve tarama yapılan kısımda %22 aşırı tanıyla sonuçlanan fazla invazif kanser bulunmuş. Taramada tespit edilen meme kanserleri sayısı payda olarak kullanıldığında (Kanada çalışmasındaki gibi), önceki randomize çalışmalarda gözlemlenen aşırı tanı sayısı da göze çarpacak kadar benzer (%22-24) (10,49) ve mamografiyle meme kanserini taramak için yapılan Cochrane incelemesinde belirtilen %30 rakamı ile uyumlu. (9) Aşırı tanı miktarı daha bile fazla olabilir çünkü DCIS mamografide tespit edilen her dört meme kanserinden birine tekabül ettiği halde bu tahmin yaklaşımlarında yer almıyordu. (10) Eğer DCIS, invazif meme kanserinin öncülüyse, DCIS’un tespiti ve alınması sonrasında invazif meme kanserinin insidansında bir düşüş beklerdik. Halbuki buna dair bir kanıt yok. Aksine, insidans oranları mamografi taraması yapılan ülkelerde artmaya devam etmekte.
ABD’de yapılan 25 yıllık takip içeren tarama çalışması ele alındığında tahmini overdiagnose %31 olarak seyrediyor.
Potansiyel olarak ölümcül ya da ölümcül olmayan kanserleri ayırabilmek için deneysel çalışmalar gerekiyor, özellikle de biyomedikal ve klinik topluluklarının işbirliğiyle. İlkin, aşırı tanı koyulduğunu herkesin benimsemesi gerek ve belki de ölümcül olmayan kanserleri “IDLE” (InDolent Lesions of Epithelial origin) olarak adlandırmak öneriliyor.
Meme Kanseri Mortalitesi
Randomize çalışmalara göre meme kanseri mortalitesi 50 ile 69 yaş arasındaki kadınlar için %15-25 aralığındaydı. Hiçbir randomize çalışmada kanserlerin mortalitesinde ya da genel sebeplerden ötürü mortalitede bir fark izlenmedi.
Mamografi taramasının mortaliteyi değiştirmesini ölçmenin en ideal yolu benzer özelliklere sahip kadınlardan taramaya çağrılan ve çağrılmayanları karşılaştırmaktır. Bunu başarıyla gerçekleştiren az sayıda çalışma var ve sonuçta meme kanseri mortalitesinde %10-25 arasında değişen azalma tespit ediliyor. Bu çalışmaları bir havuz haline getirdiğimizde tahminen %13-17 aralığında bir mortalite azalması görülüyor. Olgu-kontrol çalışmaları incelendiğinde taramanın etkisi olduğundan oldukça fazla gözüküyor. Öyle ki, %50 kadar bir meme kanseri kaynaklı mortalite azalması bulunuyor. Bunun en önemli nedeni, taramaya çağrılan kadınların bir kısmının taramaya girmemesi. Randomize çalışmalarda bunu kontrol etmek mümkünken, olgu-kontrol çalışmalarında katılmayanlar ve çağrılmayanlar arasında bir rölatif risk ayarlaması yapması gerekiyor. Bunu da ancak çalışmaya davet edilmeyen kadınların riskini bildiğimiz varsayımıyla yapabiliyoruz. Malmö’den bir randomize çalışmayı bir olgu-kontrol çalışması gibi değerlendirdiğimizde örneğin meme kanseri kaynaklı ölümlerde %58 azalma görülürken, gerçekte bu değer %4 idi. Son olarak, değişik yaş gruplarında ve yerleşim bölgelerindeki popülasyonlardaki meme kanseri kaynaklı ölümleri zaman çizelgesi üzerinde analiz eden trend çalışmaları var. Bir tarama uygulamaya konduktan sonra, mortalitedeki azalmalar inceleniyor ancak ölüme sebep olan kanserinin teşhisinin taramanın öncesinde veya sonrasında olduğu belli olmadığı için bu tip karşılaştırma için genelde tarama uygulandıktan uzun bir süre sonra geçmiş olması gerekiyor. 7 yıllık takibin ardından, Health Insurance Plan çalışmasında görüldü ki, tarama sayesinde mortalitede bir azalma yok. 1990’ların başından ortasına kadar süren trend çalışmalarının çoğu Avrupa’da meme kanseri kaynaklı mortalitenin azaldığını, hatta bu azalmanın tarama için uygun olan yaş aralığının altındaki kadınlarda daha çok olduğunu gösterdi. Üstelik tarama yaş aralığının üstündeki kadınlarda da mortalite azalması görüldü. Bu sonuçların sebebi büyük ihtimalle farkındalık artışı ve tedavilerdeki ilerlemelerdir, mamografi taramasının kendisi değil.
Tümör aşaması
Taramanın potansiyel bir yararı teşhis edilen tümörlerin boyunun küçük olacak olması dolayısıyla daha az ya da daha küçük cerrahi girişimlerin ve adjuvan tedavi ihtiyacının olacak olmasıdır. Halbuki, randomize çalışmalar gösterdi ki tarama yapılanlarda mastektomi %20 kadar artıyor. Bunun sebebi, invazif kanserlerle beraber bazı miktroskopik çok sayıdaki kanserlerin de yakalanıyor olması. National Health Service’in Birleşik Krallıktaki tarama programında DCIS’lerin %30’i, invazif meme kanserlerinin de %24’ü mastektomi ile tedavi edilmiş; demek ki, erken teşhis daha az agresif tedavi anlamına gelmiyor. Norveç’te yapılan bir evreleme çalışmasında, taramayla %58 daha fazle evre 1, 22% daha fazla evre 2 ve aynı miktarda evre 3 ile 4 kanser tespit edilmiş. Bunların hepsi cerrahi ve evre 2’lerin çoğu adjuvan terapi aldığından ötürü, %58 daha fazla meme cerrahisi ve 22% daha fazla adjuvan kemoterapi olduğu görülmüş.
İngiltere verilerine göre yapılan hesaplamada, 50 yılından itibaren 20 yıl boyunca her iki yılda bir 1000 kadını taradığımızda, 2 ya da 3 tanesini meme kanseri nedeniyle ölümden kurtarabiliyoruz.
Hastalar için bilgi
Tarama için başvuran birinin taramadan yarar göreceği zannı altında bu uygulama yapılıyor. Dolayısıyla, kliniğe gelen kadınlara taramanın yarar ve zararlarını açık bir şekilde anlatmak gerekiyor. Peki bu nasıl yapılmalı? Öncelikle rölatif riskler yerine mutlak riskler kullanmak yanlış anlaşılmaları önleyecektir. Ya da bir kadının kurtarılması için tarama yapılması gereken kadın sayısı gibi sayısal değerlerle açıklanabilir. Tıp fakültelerinde istatistiki bilginin yeterinde hazmettirilememesi ya da kişilerin bunları anlamlandırma ya da açıklama için yeterli bilgilerinin olmaması büyük bir problem. Sayısal verilerin nasıl yansıtıldığı hastalar için önemli. Birleşik Krallık verilerinden yürüyecek olursak, 20 yılda tarama yapılmadan meme kanserinden ölen kadın sayısı 1000’de 17-18’den 15’e düşüyor da denebilir; canlı kadın sayısı 1000’de 982-983’ten 985’e çıkıyor da denebilir. İkincisinin daha az bir etki yarattığı aşikar. Kadınlar yalnızca meme kanseri riskini olduğundan çok görmüyor, aynı zamanda taramanın yararlarını da temelde olduğundan fazla görüyor. Meme kanserinden ölme riskini %50’den fazla azalttığını düşünüp düşünmedikleri sorulduğunda, tüm kadınların %50’den fazlası buna inandığını belirtiyor.